Brendan Sexton III fez sua estreia no cinema aos 14 anos em Welcome to the Dollhouse, de Todd Solondz, interpretando o problemático valentão Brandon McCarthy, pelo qual foi indicado ao Independent Spirit Award. Foi o protagonista de Hurricane Streets, que ganhou 3 prêmios no Sundance, e também apareceu no vencedor do Oscar Boy's Don't Cry, em Black Hawk Down e em Session 9, além dos filmes cult Empire Records e Pecker. Recentemente, teve um papel fundamental no vencedor do Oscar Three Billboards Outside Ebbing, Missouri, de Martin McDonagh. Na televisão, interpretou Belko na série The Killing, da AMC, indicada ao Emmy e ao Golden Globe, recentemente teve um papel coadjuvante em El Camino: A Breaking Bad Movie e interpreta o enigmático personagem "Horse" na aclamada série da Netflix Russian Doll, com Natasha Lyonne.