Christopher Meloni chamou a atenção do público, masculino e feminino, com seu olhar azul penetrante, aparência forte, postura arrogante de "durão" e carisma natural, alcançando o estrelato na televisão ao interpretar os dois lados da lei. O público foi inicialmente conquistado por sua interpretação sexualmente atraente de um assassino sociopata no envolvente drama prisional Oz (1997), na TV a cabo. Embora suas raízes na telinha estivessem na sitcom dos anos 90, os executivos das emissoras logo descobriram seu poder e fascínio como estrela dramática e rapidamente lhe deram sua própria série policial de horário nobre, Law & Order: Special Victims Unit (1999), como um detetive que não seguia totalmente as regras. Esse um-dois de "Oz" e Law & Order: Special Victims Unit (1999) colocou Meloni, que parece ficar mais sexy com a idade, no mapa e no topo, onde permanece até hoje.

Desenvolvendo um interesse precoce pela atuação, Christopher Meloni frequentou a Universidade do Colorado em Boulder após se formar no ensino médio. Inicialmente, formou-se em atuação, mas acabou obtendo um diploma em história em 1983. A atuação venceu a longo prazo, no entanto, e ele se mudou para Nova York, onde estudou com o guru da atuação Sanford Meisner no renomado Neighborhood Playhouse. Complementando sua renda durante esses anos difíceis aproveitando seu físico poderoso (como trabalhador da construção civil, segurança, personal trainer), Meloni subiu na carreira de ator por meio de papéis em comerciais.

Com uma cabeleira cheia nos primeiros anos, ele entrou na TV em série em 1989, a primeira sendo a já estabelecida comédia de futebol a cabo 1st & Ten (1984). Nessa sitcom, que foi a primeira da HBO em 1984, Chris interpretou o ex-presidiário quarterback Vito Del Greco (também conhecido como "Johnny Gunn"). A estrela da série, Delta Burke, já havia deixado o elenco quando Chris entrou na temporada final. Uma segunda sitcom chegou quase imediatamente com a estereotipada sitcom familiar italiana The Fanelli Boys (1990), apresentando Chris como Frankie Fanelli, de olhos baixos e perseguidor de saias, um dos quatro filhos "dees, dem e dos" da viúva do Brooklyn Theresa Fanelli (Ann Morgan Guilbert). Apesar de um elenco forte e barulhento, o programa era dolorosamente óbvio e teve um fim precoce. Fiel à sua natureza, Chris deu voz e aumentou a diversão como um adolescente arrogante e parasita que sabe como atrair dinossauros garotas bonitas na série animada pré-histórica Dinosaurs (1991).

Ele também deixou sua marca máscula em minifilmes com papéis coadjuvantes em dramas "femininos" como In a Child's Name (1991), estrelado por Valerie Bertinelli, Something to Live For: The Alison Gertz Story (1992), que teve Molly Ringwald no papel principal, Without a Kiss Goodbye (1993) como o marido carinhoso de Lisa Hartman, e A Dangerous Affair (1995), estrelado por Connie Sellecca. Uma habilidade camaleônica de transmitir tanto simpatia sincera quanto ameaça viril não passou despercebida. Depois de papéis menores no cinema em Clean Slate (1994), Junior (1994) e Twelve Monkeys (1995), Chris chamou forte atenção no papel de destaque do gângster Johnnie Marzzone no clássico neo-noir Bound (1996), que ganhou status de cult por sua subtrama lésbica carregada de sexualidade.

Um papel recorrente difícil em NYPD Blue (1993), um papel típico de máfia na minissérie The Last Don (1997) e outra série cômica de curta duração (Leaving L.A. (1997)) finalmente levaram a um grande retorno na brutal e brilhante série a cabo Oz (1997). A introdução de Christopher na prisão de Oz como o psicopata bissexual Chris Keller foi uma escalação poderosa e ele atraiu atenção imediata e aplausos da crítica na segunda temporada do programa. Implacável em sua apresentação sangrenta da vida atrás das grades, o magnetismo animal cru de Chris era inigualável no programa e seus acoplamentos eróticos e quentes com outro prisioneiro na tela o promoveram rapidamente ao status de ícone gay. Sem se intimidar com os possíveis efeitos prejudiciais à carreira que poderiam ocorrer, a aceitação e o reconhecimento francos de Chris foram de fato admiráveis e seu apoio declarado às causas dos direitos humanos lhe renderam altos elogios.

Seu súbito surto de notoriedade na TV a cabo lhe rendeu sua própria série de horário nobre na NBC. Com o programa veterano "Law & Order" desenvolvendo um spin-off irmão, Law & Order: Special Victims Unit (1999), Meloni elevou a barra com sua parceria incisiva com a co-estrela Mariska Hargitay como parceiros de uma unidade de crimes especiais. Apesar da abordagem realista do programa, a química explosiva de Meloni e Hargitay levou o show a um novo patamar. Permitindo que as falhas mais sérias de seus personagens viessem à tona, Meloni, em particular, conseguiu transmitir a dor privada e o turbilhão pessoal do Detetive Stabler com uma pungência crua. Tanto ele quanto Hargitay foram homenageados com indicações ao Emmy por seu trabalho aqui (ela venceu). Aparecendo ocasionalmente no teatro, os créditos teatrais de Chris incluem "The Rainmaker" (como Starbuck) (1998) e "Comers" (1998), ambos no Williamstown Theatre Festival. Ele conquistou críticas excepcionais como Eddie Carbone em "A View from the Bridge", de Arthur Miller, que apresentou no Gate Theatre de Dublin em 2005. Em 2006, ele se juntou às proceedings campy em um benefício do Actors' Fund of America da paródia de novela "Die, Mommie Die!", estrelada pelo ilusionista drag e ex-aluno de "Oz" Charles Busch.

Após mais de uma década de serviço à série que o tornou um nome familiar, Meloni finalmente aposentou seu detetive de TV em 2011. Durante toda a exibição do programa, ele continuou a exibir seu lado humorístico, aparecendo em programas de paródia como MADtv (1995) e rachando de rir nos vários redutos noturnos da TV. No cinema, ele continua a quebrar sua imagem dramática em filmes como The Souler Opposite (1998), Wet Hot American Summer (2001), Harold & Kumar Go to White Castle (2004) e sua sequência Harold & Kumar Escape from Guantanamo Bay (2008). Embora não tenha encontrado estrelato absoluto na tela grande (ele interpretou nominalmente papéis de "outro homem" em filmes populares como Runaway Bride (1999) e Nights in Rodanthe (2008)), Chris provou mais do que sua permanência desde que deixou a série popular.

Mais recentemente, ele avançou como roteirista/produtor/diretor/estrela do filme de comédia Dirty Movie (2011), que também tem em seu elenco a co-estrela de "L&O: SVU" Diane Neal. Além disso, Chris forneceu a voz do personagem clássico da DC Comics Hal Jordan (também conhecido como Lanterna Verde) no filme animado Green Lantern: First Flight (2009). Ele também teve papéis regulares nas séries True Blood (2008) em 2012 e Surviving Jack (2014), bem como fortes papéis cinematográficos no filme do Superman Man of Steel (2013) e em Small Time (2014).