Claude Rains iniciou sua carreira no teatro, fazendo sua estreia aos onze anos em "Nell of Old Drury". Crescendo no mundo do teatro, ele não apenas viu a atuação de perto, mas também o lado prático do negócio, progredindo de page boy a diretor de cena durante sua experiência de aprendizado bem arredondada. Rains decidiu vir para a América em 1913 e para o teatro de Nova York, mas com a eclosão da Primeira Guerra Mundial no ano seguinte, ele retornou para servir com um regimento escocês na Europa. Ele permaneceu na Inglaterra, aprimorando seus talentos de atuação, reforçado com instrução patrocinada pelo fundador da Royal Academy of Dramatic Arts, Herbert Beerbohm Tree. Não demorou muito para que seu talento lhe rendesse reconhecimento como um dos principais atores de teatro no cenário londrino. Sua única incursão no cinema silencioso foi britânica, com um pequeno papel para ele, o esquecível Build Thy House (1920).

Enquanto isso, Rains também era requisitado como professor de atuação, e lecionou na Royal Academy. Jovens e ansiosos Laurence Olivier e John Gielgud foram talvez seus alunos mais conhecidos. Rains retornou a Nova York em 1927 para começar o que seriam quase 20 papéis na Broadway. Enquanto trabalhava para o Theater Guild, ele recebeu uma oferta para um teste de tela com a Universal Pictures em 1932. Rains tinha uma voz britânica única e sólida — profunda, levemente áspera — mas ricamente dinâmica. E como um homem de pequena estatura, a combinação era imediatamente intrigante. A Universal estava embarcando em seu papel recém-descoberto como fábrica de filmes de terror, e eles estavam procurando alguém único para seu próximo lançamento, O Homem Invisível (1933). Rains era o homem certo. Ele assumiu o papel com unhas e dentes, gerando uma malícia áspera e volume em sua voz para alcançar uma persona arrepiante do médico louco desencarnado. Ele também podia soltar uma risada maníaca aguda que faria você deixar as luzes acesas antes de dormir. Fiel à mentalidade de fórmula da Universal, escalaram-no em papéis semelhantes até 1934, com algum descanso em papéis cinematográficos mais diversificados — e mais aliviado por papéis na Broadway (1933, 1934) pelo restante de seu contrato. Em 1936, ele estava na Warner Bros. com sua ambiciosa lista de épicos literários em pleno andamento. Sua atuação era soberba, e seus olhos podiam dizer tanto quanto sua voz. E sua boca podia assumir tanto um cenho carrancudo e ameaçador quanto o mais caloroso dos sorrisos em um instante. Seu malicioso e gotoso Don Luis em Anthony Adverse (1936) foi inspirado. Após uma oportunidade de sorte de despachar o amante de sua jovem esposa, Louis Hayward, em um duelo, ele triunfa sobre ela em uma cena com olhos zombeteiros e esbugalhados e aquela risada aguda — com sombras e luz apropriadas — que é inesquecível.

Ele foi mantido muito ocupado durante o restante da década de 1930 com uma mistura de personagens históricos, literários e contemporâneos benignos e maliciosos, sempre adaptando uma nuance diferente — do murmúrio ao rosnado — daquela voz para se tornar a pessoa. Ele culminou a década com seu complexo e eticamente atormentado Senador "Joe" Paine em A Mulher Faz o Homem (1939). Naquele ano, ele se tornou cidadão americano. Na década de 1940, Rains havia alcançado talvez uma estatura única: um ator coadjuvante que alcançou estrelato de primeira linha — quase em uma categoria própria. Seus cerca de 40 filmes durante esse período variavam de comédia sutil a drama psicológico com um pouco de terror revisitado; muitos seriam clássicos da era de ouro. Ele era o firme mas totalmente simpático Dr. Jaquith em Agora, Seremos (1942) e o suavemente sardônico mas envolvente Capitão Louis Renault — talvez seu papel mais conhecido — em Casablanca (1942). Ele era o sorrateiramente nervoso e maligno Alexander Sebastian em Interlúdio (1946) e o egocêntrico e dominador maestro Alexander Hollenius em Deception (1946). Ele era também o desfigurado O Fantasma da Ópera (1943). Ele contracenou com a desafiadora Bette Davis em três filmes ao longo da década e saiu como seu igual em virtuosismo de atuação. Ele foi indicado quatro vezes ao Oscar de Melhor Ator Coadjuvante — mas incrivelmente nunca venceu. Com a década de 1950, os poucos filmes restantes para um Rains mais velho foram compensados pela aventura em novo território de atuação — a televisão. Seu assombrado e suicida escritor Paul DeLambre na aventura de montanha A Torre Branca (1950), embora um papel modesto, foi talvez o papel cinematográfico mais vigorosamente memorável de seus últimos anos. Ele fez um retorno triunfante à Broadway em 1951 com "Darkness at Noon".

Rains abraçou o inovador circuito de teatro televisionado com quase 20 papéis. Como um favorecido aluno de 'Alfred Hitchcock', ele estrelou cinco dramas de suspense de Alfred Hitchcock Presents (1955) até a década de 1960. E ele não se esquivou da TV episódica também, com alguns papéis memoráveis que ainda refletiam o poder de Claude Rains como ator consumado — para muitos, o primeiro entre seus pares com aquele título sagrado.