Colin Clive ficou marcado por sua interpretação em "Frankenstein" (1931), na qual, após dar vida ao Monstro, desmaiava murmurando "Está vivo! Está vivo!" em êxtase. Sua carreira teatral progrediu ao longo dos anos 1920, levando-o a substituir Laurence Olivier na peça "Journey's End", de R. C. Sherriff, em Londres, sob a direção de James Whale. Quando Olivier deixou o papel, a peça transferiu-se para o Savoy Theatre, em Londres, com Clive no papel principal em 1928. O sucesso de "Journey's End" abriu caminho para Whale na Broadway e em Hollywood. Clive também foi para Nova York aguardar oportunidades. Em meados de 1930, a peça chegou ao fim, e Whale foi contratado pela Paramount como diretor de diálogos. Logo Whale foi chamado para dirigir a primeira coprodução britânico-americana falada, a versão cinematográfica de "Journey's End" (1930). Clive foi trazido de volta para o papel principal, o lacônico e alcoólico Capitão Stanhope, exibindo na tela a intensidade contida de suas atuações teatrais, reforçada por sua voz de barítono rouca e inconfundível, sempre à beira da irritação. Seu primeiro filme abriu oportunidades tanto em produções britânicas quanto americanas. Em seguida, estreou na Broadway com a peça "Overture" no final de 1930, que ficou em cartaz até janeiro de 1931. Depois, voltou a Londres, onde contracenou com Elsa Lanchester em The Stronger Sex (1931).

Whale foi contratado pela Universal, onde Dracula (1931) havia sido um grande sucesso e o estúdio buscava uma continuação rápida. Frankenstein, de Shelley, foi escolhido como o próximo filme de terror, com Whale na direção. Whale queria Clive como Dr. Henry Frankenstein, e o projeto concretizou-se. Clive interpretou o médico atormentado, levado a cirurgias macabras e à beira da insanidade, com uma teatralidade exagerada que o marcaria pelo resto de sua curta carreira.

Nos anos seguintes, Clive alternou papéis principais de segunda linha e coadjuvantes de primeira linha. Dois exemplos adequados foram o sombrio e romântico Edward Rochester em uma versão inicial de Jane Eyre (1934) e um oficial britânico em Clive of India (1935), no qual Ronald Colman, e não ele, interpretou seu ilustre ancestral. Clive voltou à Broadway para duas peças em 1933 e 1934 e mais uma na temporada de 1935-36. Depois, retornou à Universal para a sequência "A Noiva de Frankenstein" (1935), na qual seu Dr. Henry estava um pouco mais contido, em grande parte devido a uma perna quebrada em um acidente a cavalo. Por isso, ele aparece muito sentado ou deitado. Seu estilo taciturno e azedo tornou-se sua marca, reforçada ainda mais pelo restante de seus filmes, nos quais costumava interpretar personagens coadjuvantes perturbados.

Seus dois últimos filmes foram no início de 1937, com o mais conhecido sendo History Is Made at Night (1937), que o escalou de forma estranha como o ex-marido mais azedo do mundo, Bruce Vail, que planeja uma colisão certa de seu novo navio a vapor com qualquer iceberg disponível em tempo nebuloso, na esperança de afogar sua ex-esposa Jean Arthur e seu verdadeiro amor Charles Boyer. Mas o navio que afunda é estabilizado e os amantes são salvos para viverem felizes para sempre. Ironicamente, mas condizente com tal ato na ética de Hollywood, Vail se mata com um tiro.

Ironicamente, Clive, sofrendo de tuberculose, agravada pelo alcoolismo crônico, morreu pouco depois, no final de junho de 1937.