Daniel Day-Lewis estudou atuação na Bristol Old Vic School. Fez sua estreia no cinema em Sunday Bloody Sunday (1971), mas depois atuou no teatro com as companhias Bristol Old Vic e Royal Shakespeare e não apareceu novamente na tela até 1982, quando conseguiu seu primeiro papel adulto, uma pequena participação em Gandhi (1982). Também apareceu na televisão britânica naquele ano em Frost in May (1982) e How Many Miles to Babylon? (1982). Apresentações teatrais notáveis incluem Another Country (1982-83), Dracula (1984) e The Futurists (1986).

Seu primeiro grande papel coadjuvante em um longa-metragem foi em The Bounty (1984), seguido rapidamente por My Beautiful Laundrette (1985) e A Room with a View (1986). Os dois últimos filmes estrearam em Nova York no mesmo dia, oferecendo ao público e aos críticos evidências de sua notável versatilidade e estabelecendo-o como um grande talento. O New York Film Critics o nomeou Melhor Ator Coadjuvante por essas atuações. Em 1986, apareceu no teatro em "The Futurists", de Richard Eyre, e na televisão na produção de Eyre, The Insurance Man (1986). Também teve um pequeno papel em um filme britânico/francês, Nanou (1986). Em 1987, assumiu o status de protagonista em The Unbearable Lightness of Being (1988), de Philip Kaufman, seguido por um papel cômico no malsucedido Stars and Bars (1988). Sua brilhante atuação como Christy Brown em My Left Foot: The Story of Christy Brown (1989), de Jim Sheridan, rendeu-lhe numerosos prêmios, incluindo o Oscar de Melhor Ator.

Ele voltou ao teatro para trabalhar novamente com Eyre, como Hamlet no National Theater, mas foi forçado a deixar a produção perto do fim de sua temporada devido à exaustão, e não apareceu no teatro desde então. Também fez uma pausa no cinema até 1992, quando estrelou The Last of the Mohicans (1992), um filme que recebeu críticas mistas, mas foi um grande sucesso de bilheteria. Trabalhou com o diretor americano Martin Scorsese em The Age of Innocence (1993), baseado no romance de Edith Wharton. Posteriormente, uniu-se novamente a Jim Sheridan para estrelar In the Name of the Father (1993), uma atuação aclamada pela crítica que lhe rendeu outra indicação ao Oscar. Seu próximo projeto foi no papel de John Proctor na peça The Crucible (1996), de Arthur Miller, dirigida por Nicholas Hytner. Trabalhou com Scorsese novamente para estrelar Gangs of New York (2002), outra atuação aclamada pela crítica que lhe rendeu outra indicação ao Oscar de Melhor Ator.

Day-Lewis foi oferecido o papel principal no filme The Ballad of Jack and Rose (2005), no qual interpretou um homem moribundo com arrependimentos sobre como sua esposa havia evoluído e sobre como ele havia criado sua filha adolescente. Durante as filmagens, ele organizou para viver separado de sua esposa para alcançar o "isolamento" necessário para se concentrar na realidade de seu próprio personagem. O filme recebeu críticas mistas. Em 2007, estrelou na adaptação livre de Paul Thomas Anderson do romance "Oil!" de Upton Sinclair, intitulada There Will Be Blood (2007). Day-Lewis recebeu o Oscar de Melhor Ator, o BAFTA de Melhor Ator em Papel Principal, o Globo de Ouro de Melhor Ator - Filme Dramático, o Screen Actors Guild Award de Melhor Atuação de um Ator em Papel Principal e uma variedade de prêmios de círculos de críticos de cinema pelo papel. Em 2009, Day-Lewis estrelou a adaptação musical Nine (2009), de Rob Marshall, como o diretor de cinema Guido Contini. Foi indicado ao Globo de Ouro de Melhor Ator - Filme Musical ou Comédia e ao Satellite Award de Melhor Ator - Filme Musical ou Comédia.