Embora tenha feito quase 60 filmes em uma carreira de 50 anos, Ernest Thesiger será mais lembrado pelos dois que fez com o diretor James Whale. Educado no Marlborough College e na Slade, ele inicialmente esperava se tornar um grande pintor. A grandeza, porém, mostrou-se ilusória (embora tenha permanecido um talentoso artista de aquarela), e ele rapidamente se voltou para o teatro, fazendo sua primeira aparição no palco em uma produção de "Colonel Smith" em 1909. Ele colocou sua carreira em espera quando, em 1914, alistou-se como soldado raso no exército britânico ao eclodir a Primeira Guerra Mundial (originalmente esperava ingressar em um regimento escocês porque queria usar kilt). Chegou a ver alguma ação nas trincheiras, mas teve que ser enviado para casa após ser ferido (foi citado depois dizendo sobre essas experiências: "Meu caro, o barulho! E as pessoas!"). Fez sua primeira aparição no cinema em 1916 com The Real Thing at Last (1916) e depois voltou ao teatro com "A Little Bit of Fluff", que ficou em cartaz por mais de 1200 apresentações e levou-o a aparecer em uma adaptação cinematográfica (A Little Bit of Fluff (1919)).

Em 1925, apareceu na produção de Noël Coward de "On With the Dance", na qual pôde mostrar seu talento para performances camp ao interpretar uma de duas mulheres idosas que dividem uma pensão. No início da década de 1930, seu velho amigo, o ator-tornado-diretor James Whale (que havia se mudado para Hollywood e estava desfrutando de enorme sucesso com Frankenstein (1931)), pediu que seu amigo se juntasse a ele lá para interpretar o papel de Horace Femm na próxima produção de Whale, The Old Dark House (1932). Thesiger concordou e, junto com a co-estrela Eva Moore, roubou o filme, que se tornou um enorme sucesso. Voltou à Grã-Bretanha para fazer The Ghoul (1933) com Boris Karloff. Whale solicitou novamente os serviços de Thesiger em Hollywood, desta vez para aparecer em sua sequência de Frankenstein (1931), The Bride of Frankenstein (1935). Thesiger recebeu o papel do sinistro Dr. Pretorious, depois que Whale recusou a sugestão do estúdio de Claude Rains para o papel. Com a ajuda da direção de Whale, alguns diálogos clássicos ("Have some gin. It's my only weakness . . .", "To a new world of gods and monsters") e um trabalho de câmera especializado (que ajudou a acentuar sua estrutura esquelética), Thesiger roubou a cena mais uma vez. Voltou à Grã-Bretanha e, infelizmente, nunca mais trabalhou com Whale. Apareceu em The Man Who Could Work Miracles (1936), produzido por Alexander Korda, e teve um papel memorável no thriller They Drive by Night (1938). Apareceu com Will Hay em My Learned Friend (1943) e Don't Take It to Heart! (1944). Seus outros filmes notáveis da década de 1940 incluem The Chronicle History of King Henry the Fifth with His Battell Fought at Agincourt in France (1944) e The Winslow Boy (1948). Voltou brevemente à América para aparecer em "As You Like It" na Broadway e depois dividiu seu tempo entre teatro e cinema. Filmes notáveis posteriores incluem Last Holiday (1950) (como Sir Trevor Lampington, descobridor e epônimo da doença de Lampington), Laughter in Paradise (1951), Scrooge (1951) e The Man in the White Suit (1951) (como um idoso magnata da indústria). Fez sua última aparição no cinema em The Roman Spring of Mrs. Stone (1961) e sua última apresentação teatral, ao lado dos Sirs Ralph Richardson e John Gielgud, em uma produção de "The Last Joke". Faleceu pouco depois, na véspera de seu 82º aniversário, em sua casa na Gloucester Road, em Kensington, Londres.