Jason Isaacs estudou Direito na Universidade de Bristol, mas se apaixonou pelo teatro e dirigiu, produziu e atuou em dezenas de produções lá, no National Student Theatre Festival e no Edinburgh Festival. Formou-se em 1985, mas depois frequentou a Royal Central School of Speech and Drama e começou a trabalhar em 1988.

Os papéis notáveis de Jason incluem Lucius Malfoy nos filmes Harry Potter, Mr. Darling/Capitão Gancho em Peter Pan (2003), e muitos soldados: Cel. William Tavington em O Patriota (2000), de Roland Emmerich, Capitão Steele em Falcão Negro em Perigo, de Ridley Scott, Major Briggs em Zona Verde, de Paul Greengrass, Capitão Waggoner em Corações de Ferro, Capitão Lorca em Star Trek: Discovery, Marechal de Campo Zhukov em A Morte de Stalin, de Armando Iannucci, e Contra-Almirante Godfrey em Operação Mincemeat, de John Madden. Ele foi Hap na série cult The OA, Maurice no filme da Segunda Guerra Mundial Good (2008) e Jay no premiado MASS. Ele fez muitas séries de TV na Grã-Bretanha e nos EUA e ganhou ou foi indicado ao Globo de Ouro, Emmy Internacional, BAFTA, Critics Choice, Peabody, Satellite e muitos outros prêmios.

No teatro, ele foi Louis Ironson nas produções originais de Angels in America partes 1 e 2 para o Royal National Theatre e se apresentou no Royal Court, Almeida e West End Theatres.