John Malkovich juntou-se ao Steppenwolf Theatre de Chicago em 1976, recém-fundado pelo seu amigo Gary Sinise. Depois disso, passariam sete anos até que Malkovich aparecesse em Nova York e ganhasse um Obie na peça de Sam Shepard "True West". Em 1984, Malkovich apareceria com Dustin Hoffman no revival da Broadway de "Death of a Salesman", que lhe renderia um Emmy quando foi transformado em filme para televisão no ano seguinte. A sua estreia no cinema seria como o hóspede cego em Places in the Heart (1984), que lhe valeu uma nomeação para o Óscar de melhor ator secundário. Outros filmes se seguiriam, incluindo The Killing Fields (1984) e The Glass Menagerie (1987), mas ele seria bem lembrado como o Visconde de Valmont em Dangerous Liaisons (1988). Contracenar com Michelle Pfeiffer e Glenn Close num filme de época ajudou a elevar a sua posição na indústria. Ele seria escalado como o assassino político psicótico em In the Line of Fire (1993), de Clint Eastwood, pelo qual seria nomeado tanto para o Óscar como para o Globo de Ouro. Em 1994, Malkovich interpretaria o sinistro Kurtz no filme para televisão Heart of Darkness (1994), levando a história para África como foi originalmente escrita. Malkovich tem regressado periodicamente a Chicago para atuar e dirigir.