Johnny Depp iniciou sua carreira artística liderando uma série de bandas de garagem, incluindo uma chamada 'The Kids'. Em determinado momento, trabalhou como vendedor de canetas esferográficas para se sustentar. Uma visita a Los Angeles, Califórnia, acabou sendo decisiva quando conheceu o ator Nicolas Cage, que o aconselhou a seguir a carreira de ator, o que culminou em sua estreia no cinema no filme de terror de baixo orçamento A Nightmare on Elm Street (1984), no qual interpretou um adolescente que cai presa do demônio dos sonhos Freddy Krueger.

Em 1987, Johnny Depp alcançou o estrelato ao substituir Jeff Yagher no papel do policial disfarçado Tommy Hanson na popular série de TV 21 Jump Street (1987). Em 1990, após diversos papéis em filmes voltados para o público adolescente, veio a primeira de uma série de grandes colaborações com o diretor Tim Burton, quando Depp interpretou o papel-título em Edward Scissorhands (1990). Após o sucesso do filme, Depp conquistou um nicho como um performer sério, um tanto sombrio e idiossincrático, selecionando consistentemente papéis que surpreendiam críticos e público. Ele continuou a ganhar aclamação da crítica e popularidade crescente ao aparecer em muitos longas antes de se reunir com Burton no papel principal de Ed Wood (1994). Em 1997, interpretou um agente disfarçado do FBI no filme baseado em fatos reais Donnie Brasco (1997), ao lado de Al Pacino; em 1998, apareceu em Fear and Loathing in Las Vegas (1998), dirigido por Terry Gilliam; e então, em 1999, apareceu no filme de ficção científica/terror The Astronaut's Wife (1999). No mesmo ano, uniu-se novamente a Burton em Sleepy Hollow (1999), retratando brilhantemente Ichabod Crane.

Depp interpretou muitos personagens em sua carreira, incluindo outro baseado em fatos reais, o Insp. Fred Abberline em From Hell (2001). Ele roubou a cena de grandes nomes da tela como Antonio Banderas no final da trilogia "mariachi" de Robert Rodriguez, Once Upon a Time in Mexico (2003). Naquele mesmo ano, estrelou o maravilhoso blockbuster familiar Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl (2003), interpretando um personagem que só alguém como Depp poderia fazer: o charmoso, ardiloso e trapaceiro Capitão Jack Sparrow. O enorme sucesso do filme abriu várias portas para sua carreira e incluiu uma indicação ao Oscar. Ele apareceu como personagem central no filme baseado em Stephen King, Secret Window (2004); como o bondoso romancista James Barrie no baseado em fatos reais Finding Neverland (2004), no qual contracenou com Kate Winslet; e como Rochester no filme britânico The Libertine (2004). Depp colaborou novamente com Burton em uma adaptação para a tela do romance de Roald Dahl, Charlie and the Chocolate Factory (2005), e mais tarde em Alice in Wonderland (2010) e Dark Shadows (2012).