Linda Cardellini despertou interesse pela atuação aos dez anos, quando interpretou um papel cantado em uma peça de Natal da escola. Ela continuou participando de produções escolares e de teatro comunitário.

Linda frequentou a Saint Francis High School em Mountain View, Califórnia. Após se formar, teve que decidir se iria para Nova York em busca de teatro ou para Los Angeles em busca de cinema e televisão. Ela escolheu Los Angeles. Linda foi escalada para seu primeiro papel na série Bone Chillers (1996). Seu papel de destaque veio quando foi escalada para Freaks and Geeks (1999). Ela interpretou a decatleta acadêmica Lindsay Weir na aclamada série, que ganhou um Emmy Award na categoria de "Outstanding Casting for a Comedy Series".

Cardellini conquistou os corações de meninas, meninos e adolescentes em todo o mundo por sua interpretação de Velma no filme Scooby-Doo (2002) da Warner Bros. Ela também coestrelou em Good Burger (1997), de Brian Robbins, Legalmente Loira (2001), com Reese Witherspoon, e The Unsaid (2001), de Tom McLoughlin, com Andy Garcia, bem como na comédia produzida por Adam Sandler, Grandma's Boy (2006).

Em 2005, Cardellini estrelou o filme coral American Gun (2005), para a IFC Films, ao lado de Donald Sutherland, Forest Whitaker e Marcia Gay Harden. "American Gun" foi o longa de estreia do diretor e corroteirista Aric Avelino, que conquistou uma indicação de Melhor Filme no Independent Spirit Awards em 2007. No mesmo ano, Cardellini entregou uma atuação comovente como uma amante rejeitada no aclamado drama de Ang Lee, O Segredo de Brokeback Mountain (2005), que recebeu grandes elogios da crítica, incluindo uma indicação ao Oscar e um Globo de Ouro de Melhor Filme, além do prêmio de Melhor Elenco em Filme de Drama do Screen Actors Guild.

Foi após trabalhar com Larry McMurtry e Diana Ossana neste filme que eles posteriormente a escalaram para a minissérie Comanche Moon (2008), da CBS Hallmark Hall of Fame, um testemunho da confiança no talento e na presença de Cardellini na tela. Cardellini estrelou ao lado de Val Kilmer e Steve Zahn na épica minissérie de seis horas em 2008, escrita por McMurtry (baseada no romance de mesmo nome de McMurtry), dirigida por Simon Wincer e produzida executiva por Ossana. Esse faroeste, que foi a prequela de "Lonesome Dove" (a série de televisão criada em 1989 por McMurtry), foi ao ar em três noites consecutivas, duas horas por noite.

Em 2008, Cardellini interpretou o papel principal de Julie Ingram no longa-metragem "The Lazarus Project", ao lado de Paul Walker. Dirigido por John Glenn, este thriller conta a história de um ex-criminoso que é atraído para um empreendimento ilícito e subsequentemente se vê vivendo uma nova vida inexplicável trabalhando em uma instituição psiquiátrica.

Em 2011, Cardellini coestrelou o filme independente de Jonathan Hensleigh, "Kill the Irishman", ao lado de Christopher Walken, Ray Stevenson e Val Kilmer. O filme foi baseado na história real de Danny Greene, um durão gângster irlandês que trabalhava para mafiosos em Cleveland durante os anos 1970. Em fevereiro de 2012, Cardellini estrelou como Kelli no filme independente "Return", ao lado de Michael Shannon e John Slattery, que rendeu a Cardellini uma indicação ao Independent Spirit Award de "Melhor Protagonista Feminina". "Return" foi exibido na seção Quinzena dos Realizadores do Festival de Cannes de 2011 e foi uma entrada oficial nos Festivais Internacionais de Cinema de Deauville, Londres e Palm Springs. "Return" acompanha Kelli ao retornar da guerra para casa e aprender a se ajustar a uma vida normal mais lenta.

Em 2013, Cardellini estava quase irreconhecível, mas chamou a atenção por sua interpretação provocante de Sylvia Rosen, a amante casada de Don Draper, em um arco de convidada na sexta temporada da aclamada série da AMC, "Mad Men". Ela recebeu sua primeira indicação ao Emmy de "Outstanding Guest Actress in A Drama Series" por sua atuação.

Trabalhando tanto no cinema quanto na televisão, Linda é bem conhecida por sua interpretação da Enfermeira Samantha Taggart na série altamente cotada e aclamada pela crítica da NBC, "ER". Ela será vista em seguida como Meg Rayburn na nova série dramática familiar sem título da Netflix criada por Glenn Kessler, Daniel Zelman e Todd Kessler. Cardellini também tem um papel coadjuvante na comédia indie Welcome to Me (2014), ao lado de um elenco estelar que inclui Kristen Wiig, Tim Robbins, Joan Cusack, James Marsden e Wes Bentley. O filme é dirigido por Shira Piven. "Welcome to Me" foi produzido por Will Ferrell e Adam McKay e estreou no Festival Internacional de Cinema de Toronto.

Na telinha, Cardellini foi convidada especial, interpretando a Dra. Megan Tillman na série da CBS Person of Interest (2011). O drama policial foi criado por Jonathan Nolan e estrelado por Jim Caviezel, Taraji P. Henson e Michael Emerson. Cardellini também empresta sua voz a um grupo diversificado de séries animadas, incluindo "Sanjay & Craig" da Nickelodeon, na qual interpreta Megan, "Out There" da IFC, na qual dubla Starla, e "Gravity Falls" da Disney, na qual é Wendy. Trabalhos anteriores de dublagem de Cardellini incluem o papel de Bliss, a filha da família no programa animado da ABC, The Goode Family (2009).

Linda tem bacharelado em Artes Cênicas pela Loyola Marymount University e concluiu um programa de estudos de verão no National Theatre em Londres. Ela reside em Los Angeles.