Margaret Cho começou a escrever piadas para stand-up aos 14 anos e a se apresentar profissionalmente aos 16. Logo após iniciar sua carreira, venceu um concurso de comédia cujo primeiro prêmio era abrir para Jerry Seinfeld. Mudou-se para Los Angeles no início dos anos 90 e entrou no circuito universitário, onde imediatamente se tornou o ato mais contratado do mercado, recebendo uma indicação para Campus Comedian of The Year. Ela realizou mais de 300 concertos em dois anos. Arsenio Hall a apresentou ao público da TV noturna, Bob Hope a colocou em um especial de horário nobre e, aparentemente da noite para o dia, ela se tornou uma celebridade nacional.

Sua sitcom inovadora, controversa e de curta duração na ABC, All-American Girl, logo se seguiu. Curiosamente, embora escolhida por quem ela era — uma mulher coreana-americana não conformista com visões liberais —, a emissora decidiu que queria que ela suavizasse para o programa. Desafiando seus sentimentos sobre quem ela era e como se parecia, ela logo percebeu que, embora fosse produtora executiva, era uma batalha que não venceria.

A experiência foi traumática, trazendo à tona sentimentos não resolvidos da infância. Ela desenvolveu um transtorno alimentar como resposta às críticas sobre seu corpo. Ficou tão obsessiva em tentar ser o que pensava que os outros queriam que ela fosse que acabou no hospital com insuficiência renal. Durante um período de autodepreciação, continuou se apresentando para plateias lotadas em clubes de comédia, teatros e campi universitários em todo o país, trabalhando para canalizar sua raiva em algo mais positivo.

Em 1999, seu inovador show solo off-Broadway, I'm The One That I Want, conquistou aclamação nacional. Foi transformado em um livro best-seller e em um longa-metragem. Após sua experiência com All-American Girl, ela queria ter certeza de que só teria que responder a si mesma, garantindo ser responsável pela distribuição e vendas de seu filme, seguindo o exemplo do que a artista musical Ani DiFranco fez com sua Righteous Babe Records. O filme-concerto, que recebeu críticas incríveis, quebrou recordes de maior bilheteria por cópia na história do cinema. Em 2001, após o sucesso de sua primeira turnê, ela lançou Notorious C.H.O., uma turnê nacional de 37 cidades que culminou em um concerto esgotado no Carnegie Hall. Foi gravado e lançado como longa-metragem, aclamado pelo New York Times como "Brilliant!" Ambos os filmes foram adquiridos pela Showtime Cable Networks e produzidos por sua produtora, um testemunho do sucesso de seu modelo de negócios ousado.

Em março de 2003, ela embarcou em sua terceira turnê nacional esgotada, Revolution. Foi saudada pelo Chicago Sun Times como "Her strongest show yet!" A gravação em CD foi indicada ao Grammy de Álbum de Comédia do Ano. Em 2005, lançou Assassin, que o Chicago Tribune proclamou "Packs passion in to each punch." O filme-concerto estreou em cinemas selecionados e no canal premium gay e lésbico Here! TV no final de 2005.

Em 2007, ela caiu na estrada com Cyndi Lauper, Debbie Harry e Erasure, junto com os favoritos indie The Dresden Dolls e The Cliks, para apresentar a True Colors Tour, beneficiando a Human Rights Campaign. Uma verdadeira pioneira do entretenimento, ela também criou e estrelou The Sensuous Woman, um show de variedades ao vivo com burlesco vaudevilliano e comédia, que ela levou para uma temporada estendida off-Broadway naquele outono.

Ela voltou à TV em 2008 na série da VH1, The Cho Show. A série a acompanhava, seus pais reais e sua comitiva excêntrica através de uma série de experiências irreverentes e ultrajantes moldadas por seu estilo de stand-up "anything goes". Foi amada pelo público a que se destinava, aqueles que talvez não se encaixem.

O apropriadamente intitulado Beautiful veio a seguir, explorando o bom, o ruim e o feio na beleza, bem como os políticos e profissionais de marketing pouco atraentes que moldam nosso mundo. O concerto estreou na Austrália no Sydney Theater, marcando a primeira vez que ela estreou uma turnê no exterior. Enquanto excursionava pelos EUA, o concerto foi filmado no teatro de Long Beach, exibido como especial na Showtime em 2009 e depois lançado como DVD e livro.

Em 2009, ela conseguiu um papel principal na série de comédia/drama Drop Dead Diva, exibida no Lifetime. Ela gosta de fazer parte de uma equipe, não necessariamente ter a responsabilidade exclusiva de manter as coisas funcionando.

Nunca alguém que evita um desafio, ela aceitou prontamente quando convidada para a 11ª temporada de Dancing with the Stars. Emparelhada com o profissional Louie Van Amstel, ela participou de uma das temporadas mais controversas do programa, dançando ao lado de Mike "The Situation" Sorrentino, David Hasselhoff, Jennifer Grey e Bristol Palin, entre outros.

Ela teve uma reação muito forte ao seu Rainbow Dancing Dress durante um período em que a questão do bullying, especialmente entre adolescentes gays, estava por toda a mídia.

2010 culminou com outra grande honra, uma segunda indicação ao Grammy de Álbum de Comédia do Ano por Cho Dependent, sua coleção musical com colaborações de Fiona Apple, Andrew Bird, Grant Lee Phillips, Tegan & Sara, Ben Lee e mais. O álbum recebeu aclamação da crítica.

Ela lançou Cho Dependent de forma independente em sua própria Clownery Records e foi encorajada pela aclamação, pois havia apenas um punhado de pessoas lançando álbuns de comédia musical — "Weird" Al Yankovic, Flight of the Conchords, The Lonely Island, para citar alguns — mas nenhuma mulher. Embora emocionada por seu trabalho duro ter sido recompensado com a indicação, ela ainda não havia terminado com a comédia musical, afirmando ter mais música dentro de si.

Em 2011, ela lançou o filme-concerto ao vivo de Cho Dependent, que também teve sua estreia em canal a cabo na Showtime. O público que assistiu a essas performances ao vivo pode atestar que ela não perdeu nada de seu edge em Cho Dependent, seu sexto DVD de concerto ao vivo. Filmado no Tabernacle em Atlanta. Ela permanece sem censura, mas nunca desequilibrada: mirando na família Palin, aparecendo no Dancing with the Stars, fumando maconha e vivendo em um mundo com sexting. O DVD é Margaret sem restrições e instantaneamente um clássico.

Ela então filmou a sexta e última temporada de Drop Dead Diva. Ela retornou como "Teri", a assistente de Brooke Elliott's Jane Bingham, cujo corpo é habitado pela alma de uma modelo fútil enviada de volta à Terra depois que o Céu a julga como zero-zero por não ter cometido nenhum ato bom ou ruim. Drop Dead Diva não é apenas amada no Lifetime, mas pelas muitas estrelas que se alinharam para participar do programa, como Paula Abdul, Wanda Sykes, Rosie O'Donnell, Vivica Fox e Kim Kardashian.

Não alguém que se acomoda, ela passou todo o tempo livre que tinha elaborando seu novo show de stand-up Mother, que começou em setembro de 2012, incluindo turnês nos EUA e na Europa.

Paradoxo não perdido, ela remarcou alguns dos shows que havia agendado para meados de setembro para poder comparecer ao Emmy Awards com sua mãe, tendo sido indicada ao Primetime Emmy de Melhor Atriz Convidada em Série de Comédia por sua participação em 30 Rock como o líder norte-coreano que muda de gênero Kim Jong-Il.

Em 2014, ela filmou um piloto para a FOX e ficou emocionada por trabalhar com Tina Fey, bem como com a equipe de produção de 30 Rock. A comédia multicâmera se passa em uma faculdade feminina que acabara de abrir suas portas para homens pela primeira vez.

Embora emocionada com suas 2 indicações ao Grammy e a recente indicação ao Emmy, ela nunca se afastou das causas que lhe são importantes. Ela é ativa em campanhas anti-racismo, anti-bullying e pelos direitos dos homossexuais. Ela foi reconhecida por sua dedicação inabalável, recebendo o Prêmio de Liderança de 2008 do Victory Fund e o primeiro Prêmio de Melhor Performance de Comédia no Asian Excellence Awards de 2007. Ela também recebeu o Prêmio da Primeira Emenda da ACLU do Sul da Califórnia e o Prêmio Intrepid da National Organization for Women (NOW). Ao longo de sua carreira, ela foi homenageada pela GLAAD, American Women in Radio & Television, Lambda Legal Defense & Education Fund, National Gay & Lesbian Task Force (NGLTF), Asian American Legal Defense & Education Fund (AALDEF) e PFLAG por fazer uma diferença significativa na promoção da igualdade de direitos para todos, independentemente de raça, orientação sexual ou identidade de gênero. Em junho de 2011, ela foi homenageada pelo L.A. Pride com um Prêmio de Conquista de Vida, reconhecendo um indivíduo cujo trabalho de vida deixou uma marca importante e duradoura na comunidade LGBT.

Através de seu trabalho duro, ela teve a oportunidade de ser ouvida, de estender seu ponto de vista e se tornar considerada uma verdadeira pioneira em seu campo. Ela não considera nada disso garantido.