Michael Keaton alcançou fama importante com sua atuação como o falante Bill Blazejowski, ao lado de um atendente de necrotério nerd (Henry Winkler), em Night Shift (1982). Ele fez outros papéis cômicos em Mr. Mom (1983), Johnny Dangerously (1984) e Beetlejuice (1988), ganhou mais aclamação por sua interpretação dramática de Bruce Wayne / Batman nos filmes de Tim Burton, Batman (1989) e Batman Returns (1992), e desde então tem transitado facilmente entre gêneros cinematográficos, do drama e comédia romântica ao suspense e ação.

Keaton estudou oratória por dois anos na Kent State, antes de abandonar o curso e se mudar para Pittsburgh. Uma tentativa malsucedida de stand-up comedy levou Keaton a trabalhar como operador de câmera de TV em uma estação a cabo, e ele percebeu que queria trabalhar na frente das câmeras. Keaton apareceu pela primeira vez na TV em vários episódios de Mister Rogers' Neighborhood (1968).

Ele deixou Pittsburgh e se mudou para Los Angeles para começar a fazer audições para TV. Ele começou a aparecer em programas de TV populares, incluindo Maude (1972) e The Mary Tyler Moore Hour (1979). Por essa época, Keaton decidiu usar um sobrenome alternativo para evitar confusão com o ator mais conhecido Michael Douglas. Ele pesquisou sobrenomes com a letra "K" e achou inofensivo escolher 'Keaton'. Seu próximo avanço foi conseguir um papel coadjuvante ao lado de Jim Belushi na série de comédia de curta duração Working Stiffs (1979), que mostrou seu talento cômico e levou ao seu papel coadjuvante em Night Shift (1982). Keaton em seguida conseguiu o papel principal nas comédias de sucesso Mr. Mom (1983), Johnny Dangerously (1984), Gung Ho (1986), a comédia de terror de Tim Burton Beetlejuice (1988) e The Dream Team (1989).

A carreira de Keaton recebeu outro grande impulso quando foi novamente escalado por Tim Burton, desta vez como o super-herói titular dos quadrinhos, o milionário playboy/combatente do crime Bruce Wayne, em Batman (1989). Burton o escalou porque achou que Keaton era o único ator capaz de retratar alguém com o tipo de personalidade sombria e obsessiva que o personagem exige. Dizer que houve uivos de protesto por parte dos fãs da tira de quadrinhos do cruzado encapuzado é eufemismo! A Warner Bros. foi inundada com milhares de cartas de reclamação comentando que o comediante Keaton era a escolha errada para o Cruzado Encapuzado, dado seu trabalho anterior e o fato de ele não ter os traços suaves e bonitos e a fisicalidade alta e musculosa frequentemente atribuídos ao personagem nos quadrinhos. No entanto, seus medos se mostraram infundados quando Keaton apresentou uma atuação sensacional, e ele se manteve à altura no screen com o oponente Jack Nicholson, interpretando o vilão lunático "The Joker". O trabalho dramático de Keaton conquistou ampla aclamação da crítica e do público, e Batman (1989) se tornou um dos filmes de maior sucesso do ano.

Keaton permaneceu ativo durante os anos 1990, aparecendo em uma ampla variedade de filmes. Desejoso de diversificar seu trabalho, Keaton estrelou como um inquilino psicótico em Pacific Heights (1990), como um policial trabalhador em One Good Cop (1991), e depois vestiu a capa e o capuz pretos mais uma vez para Batman Returns (1992). Ele permaneceu em demanda durante os anos 1990, aparecendo em uma ampla variedade de filmes, incluindo o estrelado Much Ado About Nothing (1993), o drama My Life (1993), outra comédia de Ron Howard, The Paper (1994), com a sexy Andie MacDowell em Multiplicity (1996), duas vezes no mesmo papel, o persistente personagem de Elmore Leonard, o agente Ray Nicolette, em Jackie Brown (1997) e Out of Sight (1998). Ele também interpretou um assassino no medíocre thriller Desperate Measures (1998).

Nos anos 2000, Keaton apareceu em várias produções com sucesso misto, incluindo Live from Baghdad (2002), First Daughter (2004) e Herbie: Fully Loaded (2005). Ele também forneceu vozes para personagens nos filmes animados Cars (2006), Toy Story 3 (2010) e Minions (2015).

Ele voltou a papéis principais no cinema nos anos 2010, coestrelou The Other Guys (2010), RoboCop (2014) e Need for Speed (2014). Também naquele ano, Keaton estrelou ao lado de Zach Galifianakis, Edward Norton, Emma Stone e Naomi Watts em Birdman or (The Unexpected Virtue of Ignorance) (2014), um filme do diretor de 21 Grams (2003) e Biutiful (2010), Alejandro G. Iñárritu. No filme, Keaton interpreta Riggan Thomson, um ator de cinema, famoso por interpretar o icônico super-herói titular, que monta uma peça da Broadway baseada em um conto de Raymond Carver, para recuperar sua glória passada. A atuação principal de Keaton, aclamada pela crítica, lhe rendeu um Globo de Ouro de Melhor Ator em Musical ou Comédia, o Critics' Choice Award de Melhor Ator e Melhor Ator em Comédia, e indicações ao Screen Actors Guild Award, British Academy Film Award e Oscar de Melhor Ator.

Em 2015, ele interpretou um jornalista em Spotlight (2015), que, como Birdman, ganhou o Oscar de Melhor Filme. Em 2016, ele estrelou como Ray Kroc, o desenvolvedor do McDonald's, no drama The Founder (2016) e em 2023 interpretou Batman novamente em The Flash (2023).

Ele é pesquisador visitante na Carnegie Mellon University.