Missi Pyle iniciou sua carreira de atriz com um papel menor no filme de comédia Melhor É Impossível (1997), estrelado por Jack Nicholson e Helen Hunt. Seus papéis notáveis seguintes foram na paródia de ficção científica Galaxy Quest (1999), em Esqueceram de Mim 4 (2002), onde interpretou seu primeiro papel como vilã, nos filmes de Tim Burton Peixe Grande e Suas Histórias Maravilhosas (2003) e A Fantástica Fábrica de Chocolate (2005), estrelados por Johnny Depp e Christopher Lee, em Sorte no Amor (2006), estrelado por Lindsay Lohan, e em Soccer Mom (2008), onde teve um papel duplo. Pyle também fez participações especiais em muitas séries de televisão, como Mad About You (1992), também estrelada por Helen Hunt, Frasier (1993), The One with Ross' Teeth (1999), Ally McBeal (1997), três episódios de Two and a Half Men (2003), três episódios de Boston Legal (2004), Grey's Anatomy (2005), dois episódios de Heroes (2006) e dois episódios de The Mentalist (2008). Pyle também é dubladora ocasional e emprestou sua voz a personagens em um episódio da série Family Guy (1999) e em dois episódios de American Dad! (2005).

Pyle começou uma carreira como cantora quando conheceu Shawnee Smith em 2007, durante as filmagens de um piloto de comédia da ABC. Pyle declarou que seu sonho era estar em uma banda de rock, e Smith lhe deu a oportunidade ao criar a banda de country-rock Smith & Pyle em Los Angeles, Califórnia. O álbum de estreia da banda, "It's OK to Be Happy" (2008), foi gravado em Joshua Tree, Califórnia, e lançado sob o próprio selo da banda quando as duas se tornaram parceiras de negócios. A primeira apresentação ao vivo foi no Texas, em 18 de janeiro de 2008, e desde então a banda se apresentou em vários outros estados, especialmente na Virgínia Ocidental, até 29 de maio de 2010, na Califórnia. Em 2011, as atrizes encerraram oficialmente as atividades da banda antes da conclusão do segundo álbum.