Nick Cassavetes apareceu ainda criança em dois filmes: Husbands (1970) e A Woman Under the Influence (1974). Depois de passar tanto tempo de sua juventude cercado pela indústria cinematográfica, Cassavetes inicialmente decidiu que não queria seguir essa área. Em vez disso, frequentou a Syracuse University com uma bolsa de basquete. Sua carreira atlética foi efetivamente encerrada por uma lesão, e ele decidiu repensar suas aspirações, optando por fim por frequentar a American Academy of Dramatic Arts em Nova York. Ele apareceu nos filmes Face/Off (1997), The Wraith (1986), Life (1999), Class of 1999 II: The Substitute (1994), Backstreet Dreams (1990) e The Astronaut's Wife (1999), entre outros. Dirigiu vários filmes, incluindo John Q (2002), Alpha Dog (2006), She's So Lovely (1997), Unhook the Stars (1996), The Notebook (2004) e My Sister's Keeper (2009). Também adaptou o roteiro de Blow (2001) e escreveu o diálogo para o videoclipe de Justin Timberlake, "What Goes Around... Comes Around".