Oscar Isaac iniciou sua carreira como ator, mas antes disso tocava guitarra e cantava em sua banda, the Blinking Underdogs. Formou-se na Juilliard School em 2005.

Seu primeiro grande papel no cinema foi como José no filme The Nativity Story (2006). Também teve um pequeno papel em All About the Benjamins (2002) e na cinebiografia de Che Guevara, Guerrilla (2011). Além de aparições no cinema, participou da série de televisão Law & Order: Criminal Intent (2001). Também atuou nos filmes The Life Before Her Eyes (2007); Body of Lies (2008), ao lado de Leonardo DiCaprio e Russell Crowe; Agora (2009), ao lado de Rachel Weisz; e no filme australiano Balibo (2009), no qual interpretou José Ramos-Horta, ex-presidente de Timor-Leste, ambientado durante a invasão indonésia de Timor-Leste em 1975; Isaac ganhou o prêmio Australian Film Institute de Melhor Ator Coadjuvante pelo papel.

Em 2013, Oscar estrelou a comédia dramática dos Irmãos Coen com temática de música folk, Inside Llewyn Davis (2013), pela qual recebeu uma indicação ao Globo de Ouro. Posteriormente, estrelou o drama policial A Most Violent Year (2014) e o thriller de ficção científica Ex Machina (2014), e apareceu nos filmes Star Wars: Episódio VII - O Despertar da Força (2015) e Star Wars: Episódio VIII - Os Últimos Jedi (2017), como o piloto de X-wing Poe Dameron, e no nono filme dos X-Men, X-Men: Apocalipse (2016), como o supervilão mutante Apocalipse. Ele também protagonizou a minissérie da HBO Show Me a Hero (2015) como o político Nick Wasicsko em 2015, que lhe rendeu o Globo de Ouro de Melhor Ator - Minissérie ou Filme para Televisão.