Paola Cortellesi estreou no mundo do espetáculo aos 13 anos, como cantora do jingle "Cacao meravigliao", do popular programa da RAI "Indietro tutta!", de Renzo Arbore. Aos 19 anos, começou a estudar como atriz no Teatro Blu, em Roma (a mesma escola de teatro que, entre outros, Kim Rossi Stuart, Gianmarco Tognazzi, Claudia Gerini, Stefania Rocca e Claudio Santamaria frequentaram). Iniciou a carreira na televisão com o programa "Macao", apresentado por Alba Parietti, mas acabou alcançando popularidade nacional como atriz cômica no programa "Mai dire Gol", da Gialappa's Band (2000), que, em particular, evidenciou sua habilidade em parodiar pessoas famosas, gênero no qual colecionou algumas de suas performances mais apreciadas (a mais recente sendo sua paródia da prefeita de Milão, Letizia Moratti, na edição 2010-2011 do popular programa "Zelig"). Depois de "Mai dire Gol", Cortellesi colaborou em vários outros programas da franquia "Mai dire...", da Gialappa's Band. Outras grandes performances de Cortellesi na televisão incluem a edição de 2004 do Festival de Música de Sanremo e o papel principal no filme para TV "Maria Montessori: Una vita per i bambini", uma biografia de Maria Montessori, pelo qual Cortellesi recebeu o "Maximo Award" no Roma Fiction Fest. Sua carreira no cinema inclui várias performances apreciadas em comédias e filmes cômicos, incluindo um papel principal em "Tu la conosci Claudia?", uma produção muito popular estrelada pelo trio cômico Aldo, Giovanni e Giacomo. Em 2008, foi indicada ao prêmio David di Donatello de Melhor Atriz Coadjuvante por seu papel no filme "Piano, solo", de Riccardo Milani. Em 2011, venceu o David di Donatello de Melhor Atriz por seu papel principal em "Escort in Love". Uma de suas performances teatrais mais apreciadas foi "Gli ultimi saranno gli ultimi" ("Os últimos serão os últimos"), de Massimiliano Bruno, encenada 189 vezes de 2005 a 2007 em mais de 50 teatros, e pela qual Cortellesi recebeu uma série de prêmios. Como cantora, Cortellesi foi descrita por Mina como "uma das melhores vozes italianas" e colaborou com vários músicos italianos notáveis, incluindo Elio e le Storie Tese, Renato Zero, Claudio Baglioni, Frankie hi-nrg mc e Neri per Caso.