Sally Hawkins graduou-se pela Royal Academy of Dramatic Art em 1998. Suas aparições teatrais incluem Much Ado About Nothing (2000), A Midsummer Night's Dream (2000), Misconceptions (2001), Country Music (2004) e a adaptação de David Hare da peça de Federico García Lorca The House of Bernarda Alba em 2005. Hawkins fez sua primeira atuação notável no cinema como Samantha no filme de Mike Leigh All or Nothing (2002). Ela também apareceu como Slasher no filme Layer Cake (2004). Ela interpretou o papel de Zena Blake na adaptação da BBC do romance de Sarah Waters, Tipping the Velvet (2002), em 2002. Seu primeiro grande papel na televisão veio em 2005, quando interpretou Susan Trinder no drama da BBC indicado ao BAFTA Fingersmith (2005), uma adaptação do romance homônimo de Sarah Waters, no qual contracenou com Imelda Staunton, como havia feito em Vera Drake (2004). Desde então, ela passou a estrelar outra adaptação da BBC, Twenty Thousand Streets Under the Sky, de Patrick Hamilton. Hawkins apareceu em três episódios da série de comédia da BBC Little Britain (2003), além de Ed Reardon's Week na BBC Radio 4. Ela também contribuiu para a série da BBC Radio 4 Concrete Cow. Em 2006, Hawkins voltou aos palcos, aparecendo no Royal Court Theatre em The Winterling, de Jez Butterworth. Em 2007, ela interpretou a protagonista em um novo filme de Persuasion, de Jane Austen, e seguiu com sua atuação aclamada pela crítica em Happy-Go-Lucky (2008). Perguntas e uma pequena controvérsia surgiram quando Hawkins não foi indicada ao Oscar por sua atuação como Poppy. Foi o primeiro ano desde 2000-01 em que a vencedora do Globo de Ouro de Melhor Atriz em Filme Musical ou Comédia não foi indicada ao Oscar, e o primeiro ano desde 1995-96 em que ninguém da categoria foi indicado. Durante 2006, ela também fez aparições não creditadas em Man to Man with Dean Learner, de Richard Ayoade, onde interpretou vários papéis não creditados, de Assistente Pessoal a Esposa de Steve Pising em várias cenas deletadas incluídas no DVD. Os filmes de Hawkins de 2009-10 incluíram Desert Flower (2009), Never Let Me Go (2010) e Happy Ever Afters (2009). Em novembro de 2010, ela apareceu na Broadway como Vivie em Mrs. Warren's Profession. Em 2011, Hawkins apareceu em Submarine (2010) e teve um papel coadjuvante na adaptação cinematográfica de Jane Eyre (2011).

Em 2017, Sally foi altamente aclamada pela crítica por seu papel como Elisa, uma faxineira muda, no drama de fantasia do diretor Guillermo del Toro, The Shape of Water (2017).