Ao longo de sua carreira diversificada, Selma Blair tem sido uma das atrizes mais versáteis e empolgantes da tela. A longa carreira de Blair começou com seus papéis cômicos em clássicos da cultura pop no início dos anos 2000. Blair trabalhou com uma série de diretores aclamados, incluindo Guillermo del Toro e Todd Solodnz, entre outros. Além disso, Blair foi nomeada uma das Pessoas do Ano da revista Time em 2017 como uma de suas Silence Breakers.

Em breve, Blair será vista como tema do documentário Introducing, Selma Blair, que estreou com críticas entusiasmadas no Festival SXSW de 2021. No festival, o longa ganhou o Prêmio Especial do Júri por Intimidade Excepcional na Narrativa. Após o SXSW, a DEADLINE escreveu: "A vulnerabilidade inabalável e crua de Selma Blair em Introducing, Selma Blair, aliada à crônica quase voyeurística da diretora Rachel Fleit sobre seu diagnóstico de EM, nos convida não apenas a sentir empatia pela estrela. Mais do que isso, nos convida para sua luta, levando qualquer espectador a se sentir unido a ela na batalha." O documentário, que revela a jornada íntima e crua de Blair com a Esclerose Múltipla, foi adquirido pela Discovery+ e tem lançamento previsto para o outono de 2021.

Anteriormente, Blair estrelou o thriller de comédia/terror Mom and Dad, ao lado de Nicholas Cage. O filme, que acompanha uma adolescente e seu irmão mais novo enquanto precisam sobreviver a 24 horas selvagens durante as quais uma histeria em massa de origem desconhecida faz com que os pais se voltem violentamente contra seus próprios filhos. O filme estreou no Festival Internacional de Cinema de Toronto de 2017 e depois foi exibido no Festival de Cinema de Sitges de 2017 e no Festival de Cinema de Molins de 2017, onde foi indicado ao Prêmio do Júri de Melhor Filme e ao Prêmio do Público de Melhor Filme. O crítico da VARIETY, Dennis Harvey, escreveu: "Ela [Blair] percorre uma gama que vai da simpatia agridoce à farsa e à monstruosidade, correndo solta como um gato nas teclas do piano, mas acertando cada nota perfeitamente. 'Mom & Dad' não é o tipo de filme que recebe prêmios de atuação - mas em um mundo justo, receberia."

Na televisão, Blair foi recentemente vista coestrelando como "Kris Jenner" em The People vs. OJ Simpson: American Crime Story, da FX, para Ryan Murphy.

Blair também estrelou Dark Horse, de Todd Solodnz, em 2011, como Miranda (anteriormente 'Vi'), ao lado de Christopher Walken e Mia Farrow. O filme estreou no Festival de Veneza e depois foi lançado pela Virgil Films & Entertainment. Blair também estrelou Storytelling, de Todd Solodnz, em 2001.

Em 2008, Blair reprisou seu papel como Liz Sherman em Hellboy II: The Golden Army, de Guillermo del Toro, depois de estrelar o Hellboy original em 2004 (também dirigido por del Toro).

Blair é talvez mais conhecida por sua atuação rouba-cena como 'Vivian Kesington' na comédia romântica de sucesso da MGM, Legally Blonde, ao lado de Reese Witherspoon. O filme foi indicado em 2002 ao Globo de Ouro na categoria de Melhor Filme - Musical ou Comédia.

Em 1999, Blair interpretou o papel de Cecile Caldwell em Cruel Intentions, ao lado de Reese Witherspoon, Sarah Michelle Gellar e Ryan Phillippe. A Columbia Pictures lançou o filme, que foi dirigido por Roger Kumble.

Outros créditos no cinema incluem o filme YA After (2019) e sua sequência, After We Collided (2020), baseados nos populares romances de mesmo nome. Blair também estrelou Feast of Love, de Robert Benton, em 2007, e A Dirty Shame, de John Waters, em 2004. Em 2002, Blair se reconectou com seu diretor de Cruel Intentions, Roger Kumble, em The Sweetest Thing, para a Columbia Pictures, ao lado de Cameron Diaz, Christina Applegate e Jason Bateman.

Blair também estrelou na televisão como 'Kim' em Kath & Kim, da NBC, de 2008 a 2009, ao lado de Molly Shannon. Blair fez aparições memoráveis como convidada, incluindo em Friends, Another Life, Heathers, Portlandia e Web Therapy.

No teatro, Blair estrelou a produção de estreia mundial de Gruesome Playground Injuries, de Rajiv Joseph, no The Alley Theater, e foi indicada ao Grammy Award de "Melhor Álbum de Palavra Falada" por sua leitura de O Diário de Anne Frank.