Sissy Spacek embarcou na carreira de atriz, interessando-se pela profissão por meio de um primo ator. Sissy mudou-se para Nova York e, por intermédio dele, matriculou-se na filial nova-iorquina do Actors Studio. Estudou atuação no Lee Strasberg Institute enquanto também buscava trabalho como modelo e cantora, apresentando-se em shows no West Village, como o Bitter End, por 10 dólares a noite. Sissy finalmente entrou no cinema e um de seus primeiros papéis foi como Holly no clássico Badlands (1973). O diretor de arte desse filme era Jack Fisk, com quem ela se casaria em 1974 e, por fim, colaboraria em oito filmes. Sissy seguiu esse filme marcante com uma atuação que a tornou estrela e lhe rendeu uma indicação ao Oscar em Carrie (1976), no qual interpretou uma rainha do baile humilhada que enlouquece com sua telecinesia. Sissy teve uma carreira duradoura e premiada no cinema e na televisão, que inclui um Oscar de Melhor Atriz por Coal Miner's Daughter (1980). Mesmo continuando a aparecer em filmes e na televisão no final dos anos 1980 e 1990, Sissy dedicou a maior parte desses anos à família. Então, em 2001, Sissy retornou às telonas de forma importante com uma atuação poderosa em In the Bedroom (2001), que não apenas lhe rendeu sua sexta indicação ao Oscar de Melhor Atriz, mas também uma vitória de Melhor Atriz no Golden Globes, no Independent Spirit Awards e em numerosos prêmios de associações de críticos.

Em 2012, os créditos de Sissy se expandiram para incluir um livro de memórias, My Extraordinary Ordinary Life.