Ben Mendelsohn, a pesar de su prominencia en Hollywood como actor de carácter conocido por interpretar a villanos y criminales, ha sido protagonista en Australia desde que comenzó a actuar siendo adolescente.

Comenzó en la televisión, incluyendo The Henderson Kids (1985) y la longeva telenovela Neighbours (1985), y se dio a conocer con su actuación como un delincuente juvenil con un destino trágico en la aclamada película de iniciación The Year My Voice Broke (1987). Ben Mendelsohn ganó el premio al mejor actor de reparto del Instituto de Cine Australiano, su primera de ocho nominaciones.

Mendelsohn se convirtió en una de las estrellas adolescentes y jóvenes adultas más populares del cine australiano, a menudo rivalizando con otros talentos emergentes de su generación, incluidos Russell Crowe, Noah Taylor y Guy Pearce, lo que llevó a la prensa sensacionalista australiana a apodarlos "the Mouse Pack" en referencia al Rat Pack en Estados Unidos y al Brit Pack en el Reino Unido, que surgieron al mismo tiempo. Entre sus pares, Mendelsohn parecía dominar el mercado de los jóvenes problemáticos y enojados, gracias a sus papeles en Idiot Box (1996), Metal Skin (1994) y Nirvana Street Murder (1990). Pero Mendelsohn también demostró que era capaz de ser un protagonista romántico, protagonizando las comedias The Big Steal (1990), Cosi (1996) y Amy (1997).

En la década de 1990, Mendelsohn apareció en solo una película "de Hollywood", la cinta de acción Vertical Limit (2000), como uno de los dos escaladores temerarios en una misión de rescate, a menudo proporcionando el alivio cómico de la película. La película no encontró audiencia y Mendelsohn regresó a Australia, donde trabajó principalmente en teatro y televisión, a pesar de obtener nominaciones a mejor actor del Instituto de Cine Australiano y del Círculo de Críticos de Cine Australiano por el drama Mullet, como un hijo pródigo que regresa a su pequeño pueblo. También tomó medidas para trabajar en películas más internacionales como The New World (2005), Knowing (2009) y Australia (2008). Mendelsohn ha reconocido que hubo un período de casi dos años en el que tuvo tan poco trabajo que consideró abandonar por completo la profesión de actor.

En 2009, Mendelsohn experimentó un cierto regreso con el papel en las películas independientes australianas Beautiful Kate (2009), como un hombre problemático obligado a reunirse con su padre moribundo y a aceptar la muerte de su hermana gemela, con quien tenía una relación complicada. Fue nominado a mejor actor del Instituto de Cine Australiano y del Círculo de Críticos de Cine Australiano en 2009. Un año después, apareció como Pope en Animal Kingdom (2010), el miembro más aterrador y violento de una familia criminal. En 2010, ganó el premio a mejor actor del Instituto de Cine Australiano, el Independent Film Award y el Círculo de Críticos de Cine Australiano.

Desde 2010, Mendelsohn se ha convertido en un actor importante en Hollywood como actor de carácter tanto en películas taquilleras (The Dark Knight Rises (2012)) como en películas aclamadas por la crítica como Killing Them Softly (2012) y The Place Beyond the Pines (2012). En 2013 apareció en la británica Starred Up (2013), que le valió un premio al mejor actor de reparto de los British Independent Film Awards. Recibió grandes elogios por su actuación como adicto al juego en Mississippi Grind (2015) (obteniendo una nominación al Independent Spirit Award a mejor actor). Ese mismo año comenzó una temporada de dos temporadas en Bloodline (2015) de Netflix como Danny Rayburn, la oveja negra de una familia respetada en los Cayos de Florida (fue considerado un actor invitado en la tercera y última temporada). En 2016 su carrera dio otro salto adelante, apareciendo como el villano principal en Rogue One (2016), y ganando el Emmy por Mejor Actor de Reparto en una Serie Dramática. Se perdió la ceremonia, ya que estaba filmando Ready Player One (2018) de Steven Spielberg.