Brendan Sexton III hizo su debut cinematográfico a los 14 años en Welcome to the Dollhouse de Todd Solondz, interpretando al problemático bully Brandon McCarthy, por el cual fue nominado a un Independent Spirit Award. Fue el protagonista de Hurricane Streets, que ganó 3 premios en Sundance, y también apareció en la película ganadora del Oscar Boy's Don't Cry, Black Hawk Down y Session 9, así como en las películas de culto Empire Records y Pecker. Recientemente tuvo un papel fundamental en la película ganadora del Oscar de Martin McDonagh, Three Billboards Outside Ebbing, Missouri. En televisión, interpretó a Belko en la serie de AMC nominada al Emmy y al Globo de Oro, The Killing, recientemente tuvo un papel secundario en El Camino: A Breaking Bad Movie, e interpreta al enigmático personaje "Horse" en la aclamada serie de Netflix Russian Doll con Natasha Lyonne.