David Strathairn es un actor que asistió a Williams College, donde demostró un gran interés por el teatro y trabó amistad con John Sayles, con quien luego colaboraría con frecuencia. Tras graduarse, viajó a Florida para visitar a un pariente, pero este falleció mientras Strathairn estaba en camino. Al encontrarse recién llegado y sin amigos en Florida, decidió unirse al Ringling Brothers Clown College y posteriormente trabajó como payaso durante seis meses en un circo itinerante.

Al mudarse al estado de Nueva York, pasó varios años viajando a dedo por Estados Unidos para trabajar en teatros locales durante los veranos. En uno de esos veranos se reencontró con Sayles, lo que finalmente resultó en su papel en la muy elogiada Return of the Secaucus Seven (1979), el debut como director de Sayles. A partir de entonces, Strathairn desarrolló un extenso currículum de papeles secundarios, que se volvieron cada vez más importantes a medida que crecía su prestigio en la industria; entre sus películas notables se incluyen Lovesick (1983), Silkwood (1983), L.A. Confidential (1997) y A Map of the World (1999). Sayles suele elegir a Strathairn, cuyas actuaciones pueden verse en The Brother from Another Planet (1984), Matewan (1987), Eight Men Out (1988), City of Hope (1991) y Passion Fish (1992) de Sayles. Quizás la más notable de sus colaboraciones con Sayles sea su magnífica actuación junto a Mary Elizabeth Mastrantonio en Limbo (1999).

Después de una serie de exitosos papeles secundarios a principios de la década de 2000, Strathairn se vio impulsado al papel de protagonista con su actuación como Edward R. Murrow en Good Night, and Good Luck. (2005) de George Clooney. Al asumir el papel del icónico periodista en el drama en blanco y negro, Strathairn obtuvo numerosas menciones y premios, incluida una nominación al Premio de la Academia como Mejor Actor. Tras el éxito de esa película, Strathairn se movió con facilidad entre películas independientes de bajo presupuesto —The Notorious Bettie Page (2005), The Sensation of Sight (2006), My Blueberry Nights (2007) y Howl (2010), entre ellas— y producciones de Hollywood de gran presupuesto, incluidas We Are Marshall (2006), The Spiderwick Chronicles (2008), tanto The Bourne Ultimatum (2007) como The Bourne Legacy (2012), y el biopic de Steven Spielberg Lincoln (2012), en el que interpreta al Secretario de Estado William Seward.

Strathairn también ha trabajado extensamente en televisión, y se dio a conocer por primera vez al público televisivo como el jefe del personaje principal en la serie The Days and Nights of Molly Dodd (1987). Además de su trabajo de narración para muchos programas de PBS, Strathairn ha aparecido en las series de televisión Big Apple (2001), The Sopranos (1999), Monk (2002) y encabezó el reparto de la serie de ciencia ficción Alphas (2011). Su trabajo en películas para televisión le valió un Premio Emmy por Temple Grandin (2010) y nominaciones al Emmy por Hemingway & Gellhorn (2012).