Diane Lane hizo su debut en el escenario a los seis años. Su trabajo en aclamadas producciones teatrales como "The Cherry Orchard" y "Medea" la llevó a ser llamada a Hollywood. Tenía 13 años cuando el director George Roy Hill la eligió para su película de 1979 A Little Romance (1979), junto a Sir Laurence Olivier. La película solo tuvo un éxito comercial regular, pero Olivier elogió a su joven coprotagonista, llamándola la nueva Grace Kelly. Después de su bien recibido debut, Diane apareció en portadas de revistas de todo el mundo, incluida "Time", que la declaró la "nueva joven sensación de la actuación". Sin embargo, las cosas se calmaron un poco cuando se encontró en fracasos críticos y financieros como Touched by Love (1980), Cattle Annie and Little Britches (1980), Movie Madness (1982), Ladies and Gentlemen, the Fabulous Stains (1982) y, de manera más olvidable, Six Pack (1982), todas las cuales no lograron encender su carrera.

También hizo varias películas para televisión durante este período, pero fue en 1983 cuando finalmente comenzó a cumplir la promesa de estrellato que se había predicho para ella. El aclamado director Francis Ford Coppola notó el atractivo de Diane y la eligió para dos películas orientadas a la juventud basadas en novelas de S.E. Hinton. De hecho, Rumble Fish (1983) y The Outsiders (1983) se han convertido en clásicos de culto y le dieron una base de fans leales. La industria ahora se estaba fijando en Diane Lane, y pronto aseguró papeles principales en tres grandes epopeyas de estudio. Rechazó la primera, Splash (1984) (que fue un éxito sorpresa para Daryl Hannah). Desafortunadamente, las otras dos fueron bombas críticas y de taquilla: la brillante fábula rock 'n' roll de Walter Hill, Streets of Fire (1984), no fue el gran éxito de verano que muchos habían pensado que sería, y la enormemente problemática epopeya de Coppola, The Cotton Club (1984), coprotagonizada por Richard Gere, también fue un fracaso de alto perfil. El fracaso consecutivo de ambas películas podría haber terminado con su carrera en ese momento, pero afortunadamente no lo hizo. Posiblemente "quemada" por las críticas que recibieron estas películas y descontenta con la dirección que estaba tomando su carrera, se "retiró" del negocio del cine a los 19 años, diciendo que había olvidado para qué había empezado a actuar. Se mantuvo alejada de la pantalla durante los siguientes tres años. Irónicamente, las dos películas que fueron las principales causas de su "retiro" han ganado popularidad desde entonces, y "Streets of Fire" especialmente parece haber encontrado el tipo de audiencia que no pudo obtener cuando se estrenó por primera vez.

El proceso de reconstruir su carrera fue lento y gradual. Primero vino el oscuro y muy sexy thriller directo a video Lady Beware (1987), seguido por el aclamado por la crítica pero poco visto The Big Town (1987) con Matt Dillon y Tommy Lee Jones. En el primero, Diane interpreta a una stripper muy misteriosa y sexy, y su memorable secuencia de striptease es un punto culminante de la película. A pesar de su nueva y sexy imagen en pantalla, no fue hasta la exitosa miniserie de televisión de 1989 Lonesome Dove (1989) que Diane causó otra gran impresión en una audiencia considerable. Su actuación en la muy popular y aclamada epopeya western como una vulnerable "prostituta con corazón" le valió una nominación al Emmy y muchos elogios. Los productores de cine se interesaron en ella nuevamente. Otra producción televisiva bien recibida, Descending Angel (1990), fue seguida por papeles más pequeños en películas importantes como Chaplin (1992) de Richard Attenborough y Indian Summer (1993) de Mike Binder, y papeles más grandes en pequeñas películas independientes como My New Gun (1992), Vital Signs (1990) y Knight Moves (1992). De hecho, las dos últimas películas la coprotagonizó su entonces esposo, Christopher Lambert, con quien tuvo una hija llamada Eleanor.

Diane ahora estaba reestablecida en Hollywood y comenzó a aparecer en papeles coprotagónicos de mayor perfil en algunas películas importantes de gran presupuesto como Wild Bill (1995) de Walter Hill, la acción de Sylvester Stallone Judge Dredd (1995), la comedia de Robin Williams Jack (1996) y Murder at 1600 (1997) coprotagonizada por Wesley Snipes. Sin embargo, todas estas todavía no hicieron de Diane una "estrella de gran nombre" y, para 1997, se encontró, posiblemente por elección, de vuelta en proyectos más pequeños y personales.

Su siguiente papel como una frustrada ama de casa de los años 60 en el éxito independiente A Walk on the Moon (1999) merecidamente le valió críticas entusiastas y, por fin, le dio a su carrera el gran impulso que necesitaba. La linda pero desgarradora comedia My Dog Skip (2000) también resultó ser un éxito a pequeña escala. Sin embargo, fue el éxito de taquilla The Perfect Storm (2000), que recaudó 330 millones de libras en todo el mundo, el que finalmente hizo de Diane Lane el nombre familiar que siempre debió haber sido.

Después del éxito mundial de "The Perfect Storm", estaba más solicitada que nunca. Interpretó a la siniestra tutora drogadicta de Leelee Sobieski en el elegante thriller The Glass House (2001), y coprotagonizó con Keanu Reeves el éxito número 1 Hard Ball (2001). Sin embargo, su mayor momento profesional aún estaba por llegar con su papel principal en el enorme éxito crítico y comercial Unfaithful (2002), en el que interpretó magníficamente a la esposa adúltera de Richard Gere. Su actuación ganó el respeto de críticos y audiencias por igual, así como muchos premios y nominaciones, incluyendo nominaciones al Oscar y al Globo de Oro a la Mejor Actriz.

Sus películas posteriores, incluyendo Under the Tuscan Sun (2003), Must Love Dogs (2005), Hollywoodland (2006), Secretariat (2010) y el éxito de taquilla Man of Steel (2013), fueron todas bien recibidas y sus actuaciones muy elogiadas. Ganó más nominaciones al Globo de Oro a la Mejor Actriz por sus papeles en Under the Tuscan Sun (2003) y Cinema Verite (2011).

Es muy respetada dentro de la industria, adorada por los fanáticos del cine, y tiene una credibilidad y calidad que son muy raras hoy en día. Su inmenso talento para interpretar personajes humanos y reales, su belleza "impresionante" y su sencillez y garra garantizan que se mantendrá en la cima, y ha demostrado el tipo de resiliencia que la mantendrá trabajando por mucho, mucho tiempo.