James Spader consiguió su primer papel importante en el cine en el drama romántico Endless Love (1981), interpretando al hermano de Brooke Shields. Pasó de las películas para televisión a las películas del Brat Pack, interpretando a personajes canallas. En Sex, Lies, and Videotape (1989), interpretó a un voyeur sexual que complica la vida de tres residentes de Baton Rouge. Esta actuación le valió el premio a Mejor Actor en el Festival de Cine de Cannes y lo llevó a papeles más grandes y variados. Su papel más conocido es el colorido abogado Alan Shore en la serie de televisión de David E. Kelley The Practice (1997) y su spin-off Boston Legal (2004).

Ganó 3 premios Emmy en horario estelar en la categoría de Mejor Actor de Drama por interpretar al mismo personaje, Alan Shore, en dos series de televisión diferentes, 'The Practice' y 'Boston Legal', de las 4 nominaciones que recibió por lo mismo entre los años 2004 y 2008. También recibió un Globo de Oro y varias nominaciones del Sindicato de Actores al Mejor Actor por retomar este papel.