Jason Isaacs estudió derecho en la Universidad de Bristol, pero se enamoró del teatro y dirigió, produjo y actuó en docenas de producciones allí, en el National Student Theatre Festival y en el Festival de Edimburgo. Se graduó en 1985, pero luego asistió a la Royal Central School of Speech and Drama y comenzó a trabajar en 1988.

Los papeles notables de Jason incluyen a Lucius Malfoy en las películas de Harry Potter, al Sr. Darling/Capitán Garfio en Peter Pan (2003), y a muchos soldados: el coronel William Tavington en The Patriot (2000) de Roland Emmerich, el capitán Steele en Blackhawk Down de Ridley Scott, el mayor Briggs en Green Zone de Paul Greengrass, el capitán Waggoner en Fury, el capitán Lorca en Star Trek: Discovery, el mariscal de campo Zhukov en The Death of Stalin de Armando Iannucci y el contraalmirante Godfrey en Operation Mincemeat de John Madden. Fue Hap en la serie de culto The OA, Maurice en la película de la Segunda Guerra Mundial Good (2008) y Jay en la galardonada MASS. Ha realizado muchas series de televisión en Gran Bretaña y Estados Unidos y ha ganado o sido nominado a un Globo de Oro, un Emmy Internacional, un BAFTA, un Critics Choice, un Peabody, un Satellite y muchos otros premios.

En el teatro fue Louis Ironson en las producciones originales de Angels in America partes 1 y 2 para el Royal National Theatre y ha actuado en el Royal Court, el Almeida y los teatros del West End.