John Malkovich se unió al Steppenwolf Theatre de Chicago en 1976, recién fundado por su amigo Gary Sinise. Después de eso, pasarían siete años antes de que Malkovich apareciera en Nueva York y ganara un Obie en la obra de Sam Shepard "True West". En 1984, Malkovich apareció junto a Dustin Hoffman en el revival de Broadway de "Death of a Salesman", que le valdría un Emmy cuando se convirtió en una película para televisión al año siguiente. Su debut en la pantalla grande sería como el huésped ciego en Places in the Heart (1984), que le valió una nominación al Premio de la Academia al mejor actor de reparto. Otras películas seguirían, incluyendo The Killing Fields (1984) y The Glass Menagerie (1987), pero sería bien recordado como el Vizconde de Valmont en Dangerous Liaisons (1988). Actuar junto a Michelle Pfeiffer y Glenn Close en una película de época ayudó a elevar su posición en la industria. Fue elegido para interpretar al psicópata asesino político en In the Line of Fire (1993) de Clint Eastwood, por la que fue nominado tanto al Premio de la Academia como al Globo de Oro. En 1994, Malkovich interpretó al siniestro Kurtz en la película para televisión Heart of Darkness (1994), llevando la historia a África tal como fue escrita originalmente. Malkovich ha regresado periódicamente a Chicago para actuar y dirigir.