Linda Cardellini se interesó en la actuación a los diez años, cuando interpretó un papel cantado en una obra navideña escolar. Continuó participando en producciones escolares y teatro comunitario.

Linda asistió a la Saint Francis High School en Mountain View, California. Después de graduarse, tuvo que decidir si ir a Nueva York para seguir el teatro o a Los Ángeles para seguir el cine y la televisión. Eligió Los Ángeles. Linda fue elegida para su primer papel en la serie Bone Chillers (1996). Su papel decisivo llegó cuando fue elegida para Freaks and Geeks (1999). Interpretó a la decatleta académica Lindsay Weir en la célebre serie, que ganó un premio Emmy en la categoría de "Mejor reparto para una serie de comedia".

Cardellini conquistó los corazones de niñas, niños y adolescentes de todo el mundo por su interpretación de Velma en Scooby-Doo (2002) de Warner Bros. También coprotagonizó Good Burger (1997) de Brian Robbins, Legally Blonde (2001) con Reese Witherspoon, y The Unsaid (2001) de Tom McLoughlin con Andy Garcia, así como en la comedia producida por Adam Sandler, Grandma's Boy (2006).

En 2005, Cardellini protagonizó la película coral American Gun (2005) para IFC Films, junto a Donald Sutherland, Forest Whitaker y Marcia Gay Harden. "American Gun" fue el debut como director y coguionista de Aric Avelino, que obtuvo una nominación a Mejor Película en los Independent Spirit Awards en 2007. Ese mismo año, Cardellini ofreció una conmovedora interpretación como amante abandonada en el aclamado drama de Ang Lee, Brokeback Mountain (2005), que recibió importantes elogios de la crítica, incluida una nominación al Óscar y un Globo de Oro a Mejor Película y Mejor Reparto en una Película Dramática del Sindicato de Actores.

Fue tras trabajar con Larry McMurtry y Diana Ossana en esta película que luego la eligieron para la miniserie de CBS Hallmark Hall of Fame Comanche Moon (2008), un testimonio de su confianza en el talento y la presencia en pantalla de Cardellini. Cardellini protagonizó junto a Val Kilmer y Steve Zahn la épica miniserie de seis horas en 2008, escrita por McMurtry (basada en la novela homónima de McMurtry), dirigida por Simon Wincer y producida ejecutivamente por Ossana. Este western, que fue la precuela de "Lonesome Dove" (la serie de televisión creada en 1989 por McMurtry), se emitió durante tres noches consecutivas de dos horas cada una.

En 2008, Cardellini interpretó el papel principal de 'Julie Ingram' en el largometraje "The Lazarus Project" junto a 'Paul Walker'. Dirigido por John Glenn, este thriller cuenta la historia de un ex criminal que se ve envuelto en un esfuerzo ilícito y posteriormente se encuentra viviendo una nueva vida inexplicable trabajando en un centro psiquiátrico.

En 2011, Cardellini coprotagonizó el largometraje independiente de Jonathan Hensleigh "Kill the Irishman", junto a Christopher Walken, Ray Stevenson y Val Kilmer. La película se basó en la historia real de Danny Greene, un rudo matón irlandés que trabajaba para mafiosos en Cleveland durante la década de 1970. En febrero de 2012, Cardellini protagonizó como 'Kelli' la película independiente "Return", junto a Michael Shannon y John Slattery, que le valió a Cardellini una nominación al Independent Spirit Award a "Mejor Actriz Protagónica". "Return" se presentó en la sección Quincena de Realizadores del Festival de Cannes de 2011 y fue una entrada oficial en los Festivales Internacionales de Cine de Deauville, Londres y Palm Springs. "Return" sigue a 'Kelli' mientras regresa a casa de la guerra y aprende a adaptarse a una vida normal más lenta.

En 2013, Cardellini era casi irreconocible, pero llamó la atención por su provocativa interpretación de 'Sylvia Rosen', la amante casada de 'Don Draper', en un arco de invitada en la sexta temporada de la aclamada serie de AMC "Mad Men". Recibió su primera nominación al Emmy por "Mejor Actriz Invitada en una Serie Dramática" por su interpretación.

Trabajando tanto en cine como en televisión, Linda es bien conocida por su interpretación de la 'Enfermera Samantha Taggart' en la exitosa y aclamada serie de NBC "ER". Próximamente se la verá como 'Meg Rayburn' en la nueva serie dramática familiar sin título de Netflix creada por Glenn Kessler, Daniel Zelman y Todd Kessler. Cardellini también tiene un papel coprotagónico en la comedia independiente Welcome to Me (2014), junto a un reparto de estrellas que incluye a Kristen Wiig, Tim Robbins, Joan Cusack, James Marsden y Wes Bentley. La película está dirigida por Shira Piven. "Welcome to Me" fue producida por Will Ferrell y Adam McKay y se estrenó en el Festival Internacional de Cine de Toronto.

En la pequeña pantalla, Cardellini fue actriz invitada, interpretando a la 'Dra. Megan Tillman', en Person of Interest (2011) de CBS. El drama criminal fue creado por Jonathan Nolan y está protagonizado por Jim Caviezel, Taraji P. Henson y Michael Emerson. Cardellini también presta su voz a un diverso grupo de series animadas, incluyendo "Sanjay & Craig" de Nickelodeon, donde interpreta a 'Megan', "Out There" de IFC, donde da voz a 'Starla', y "Gravity Falls" de Disney, en la que es 'Wendy'. El trabajo de doblaje anterior de Cardellini incluye el papel de 'Bliss', la hija de la familia en el programa animado de televisión de ABC, The Goode Family (2009).

Linda tiene una licenciatura en Artes Teatrales de la Universidad Loyola Marymount y completó un programa de estudios de verano en el National Theatre de Londres. Reside en Los Ángeles.