Nick Cassavetes apareció de niño en dos películas: Husbands (1970) y A Woman Under the Influence (1974). Después de pasar gran parte de su juventud rodeado de la industria cinematográfica, Cassavetes decidió inicialmente que no quería dedicarse a ese campo. En su lugar, asistió a la Universidad de Syracuse con una beca de baloncesto. Su carrera deportiva terminó efectivamente por una lesión, y decidió replantearse sus aspiraciones, decidiendo finalmente asistir a la American Academy of Dramatic Arts en Nueva York. Ha aparecido en las películas Face/Off (1997), The Wraith (1986), Life (1999), Class of 1999 II: The Substitute (1994), Backstreet Dreams (1990) y The Astronaut's Wife (1999), entre otras. Ha dirigido varias películas, incluyendo John Q (2002), Alpha Dog (2006), She's So Lovely (1997), Unhook the Stars (1996), The Notebook (2004) y My Sister's Keeper (2009). También adaptó el guion de Blow (2001) y escribió el diálogo para el video musical de Justin Timberlake, "What Goes Around... Comes Around".