Oscar Isaac es un actor que antes de dedicarse a la actuación tocaba la guitarra líder y cantaba en su banda, the Blinking Underdogs. Se graduó de la Juilliard School en 2005.

Su primer papel importante en el cine fue como José en la película The Nativity Story (2006). También tuvo un pequeño papel en All About the Benjamins (2002) y en el biopic de Ché Guevara Guerrilla (2011). Además de sus apariciones en el cine, apareció en la serie de televisión Law & Order: Criminal Intent (2001). También participó en las películas The Life Before Her Eyes (2007); Body of Lies (2008), junto a Leonardo DiCaprio y Russell Crowe; Agora (2009), junto a Rachel Weisz; y la película australiana Balibo (2009), donde interpretó a José Ramos-Horta, expresidente de Timor Oriental, ambientada en la invasión indonesia de Timor Oriental en 1975; Isaac ganó el Premio del Instituto de Cine Australiano al Mejor Actor de Reparto por ese papel.

En 2013, Oscar protagonizó la comedia dramática de los hermanos Coen, Inside Llewyn Davis (2013), por la que recibió una nominación al Globo de Oro. Posteriormente protagonizó el drama criminal A Most Violent Year (2014) y el thriller de ciencia ficción Ex Machina (2014), y apareció en las películas de Star Wars Star Wars: Episode VII - The Force Awakens (2015) y Star Wars: Episode VIII - The Last Jedi (2017), como el piloto de X-wing Poe Dameron, y en la novena película de X-Men, X-Men: Apocalypse (2016), como el supervillano mutante Apocalipsis. También protagonizó la miniserie de HBO Show Me a Hero (2015) como el político Nick Wasicsko en 2015, lo que le valió el Globo de Oro al Mejor Actor - Miniserie o Película para Televisión.