Paola Cortellesi debutó en el mundo del espectáculo a los 13 años, como cantante de "Cacao meravigliao", el jingle del popular programa de televisión de la RAI "Indietro tutta!" de Renzo Arbore. A los 19 años comenzó a estudiar como actriz en el Teatro Blu de Roma (la misma escuela de teatro a la que han asistido, entre otros, Kim Rossi Stuart, Gianmarco Tognazzi, Claudia Gerini, Stefania Rocca y Claudio Santamaria). Comenzó su carrera en la televisión con el programa "Macao", presentado por Alba Parietti, pero finalmente alcanzó popularidad a nivel nacional como actriz cómica en el programa de televisión "Mai dire Gol" de la Gialappa's Band (2000), que, en particular, mostró su habilidad para parodiar a personajes famosos, un género en el que cosechó algunas de sus actuaciones más apreciadas (la más reciente, su parodia de la alcaldesa de Milán, Letizia Moratti, en la edición 2010-2011 del popular programa de televisión "Zelig"). Después de "Mai dire Gol", Cortellesi ha colaborado en varios otros programas de televisión de la franquicia "Mai dire..." de la Gialappa's Band. Otras actuaciones importantes de Cortellesi en televisión incluyen la edición 2004 del Festival de la Música de San Remo y el papel protagonista en la película para televisión "Maria Montessori: Una vita per i bambini", una biografía de Maria Montessori, por la que Cortellesi recibió el "Maximo Award" en el Roma Fiction Fest. Su carrera en el cine incluye varias actuaciones apreciadas en comedias y películas cómicas, incluido un papel protagonista en "Tu la conosci Claudia?", una producción muy popular protagonizada por el trío cómico Aldo, Giovanni e Giacomo. En 2008, fue nominada al premio David di Donatello a la Mejor Actriz de Reparto por su papel en la película "Piano, solo" de Riccardo Milani. En 2011 ganó el David di Donatello a la Mejor Actriz por su papel protagonista en "Escort in Love". Una de sus actuaciones teatrales más apreciadas fue "Gli ultimi saranno gli ultimi" ("Los últimos serán los últimos") de Massimiliano Bruno, que se ha representado 189 veces desde 2005 hasta 2007 en más de 50 teatros, y por la que Cortellesi ha recibido varios premios. Como cantante, Cortellesi ha sido descrita por Mina como "una de las mejores voces italianas" y ha colaborado con varios músicos italianos notables, entre ellos Elio e le Storie Tese, Renato Zero, Claudio Baglioni, Frankie hi-nrg mc y Neri per Caso.