A lo largo de su diversa carrera, Selma Blair ha sido una de las actrices más versátiles y emocionantes de la pantalla. La prolongada carrera de Blair comenzó con sus papeles cómicos en clásicos de la cultura pop a principios de la década de 2000. Blair ha trabajado con una variedad de directores aclamados, entre ellos Guillermo del Toro y Todd Solodnz, por nombrar algunos. Además, Blair fue nombrada una de las Personas del Año de la revista Time en 2017 como una de sus Silence Breakers.

Próximamente, Blair aparecerá como tema del documental Introducing, Selma Blair, que se estrenó con críticas entusiastas en el Festival SXSW de 2021. En el festival, el largometraje ganó el Reconocimiento Especial del Jurado por Intimidad Excepcional en la Narración. Tras SXSW, DEADLINE escribió: "La vulnerabilidad inquebrantable y cruda de Selma Blair en Introducing, Selma Blair, junto con la crónica casi voyerista de la directora Rachel Fleit sobre su diagnóstico de EM, nos invita no solo a sentir empatía por la estrella. Más que eso, nos invita a su lucha, provocando que cualquiera que la vea se sienta unido a ella en la batalla". El documental, que revela el íntimo y crudo viaje de Blair con la esclerosis múltiple, fue adquirido por Discovery+ y está programado para estrenarse en otoño de 2021.

Anteriormente, Blair protagonizó la comedia/thriller de terror Mom and Dad, junto a Nicholas Cage. La película, que sigue a una adolescente y su hermano menor mientras deben sobrevivir a unas locas 24 horas durante las cuales una histeria masiva de origen desconocido hace que los padres se vuelvan violentamente contra sus propios hijos. La película se estrenó en el Festival Internacional de Cine de Toronto de 2017 y luego se proyectó en el Festival de Cine de Sitges de 2017 y el Festival de Cine de Molins de 2017, donde fue nominada al Premio del Jurado a la Mejor Película y al Premio del Público a la Mejor Película. El crítico de VARIETY Dennis Harvey escribió: "Ella [Blair] cubre una gama desde la simpatía agridulce hasta la farsa y la monstruosidad, corriendo como un gato sobre las teclas de un piano, pero acertando cada nota a la perfección. 'Mom & Dad' no es el tipo de película a la que le dan premios de actuación, pero en un mundo justo, lo sería".

En televisión, Blair fue vista recientemente coprotagonizando como "Kris Jenner" en The People vs. OJ Simpson: American Crime Story de FX para Ryan Murphy.

Blair también protagonizó Dark Horse de Todd Solodnz en 2011 como Miranda (anteriormente 'Vi'), junto a Christopher Walken y Mia Farrow. La película debutó en el Festival de Cine de Venecia y luego fue distribuida por Virgil Films & Entertainment. Blair también protagonizó Storytelling de Todd Solodnz en 2001.

En 2008, Blair retomó su papel de Liz Sherman en Hellboy II: The Golden Army de Guillermo del Toro, después de protagonizar la Hellboy original en 2004 (también dirigida por del Toro).

Blair es quizás más conocida por su actuación robándose la escena como 'Vivian Kesington' en la exitosa comedia romántica de MGM Legally Blonde, junto a Reese Witherspoon. La película fue nominada en 2002 a un Globo de Oro en la categoría de Mejor Película - Musical o Comedia.

En 1999, Blair interpretó el papel de Cecile Caldwell en Cruel Intentions, junto a Reese Witherspoon, Sarah Michelle Gellar y Ryan Phillippe. Columbia Pictures distribuyó la película, que fue dirigida por Roger Kumble.

Otros créditos cinematográficos incluyen la película juvenil After (2019) y su secuela, After We Collided (2020), basadas en las populares novelas románticas del mismo nombre. Blair también protagonizó Feast of Love de Robert Benton en 2007, y A Dirty Shame de John Waters en 2004. En 2002, Blair se reencontró con su director de Cruel Intentions, Roger Kumble, en The Sweetest Thing para Columbia Pictures, junto a Cameron Diaz, Christina Applegate y Jason Bateman.

Blair también protagonizó en televisión como 'Kim' en Kath & Kim para NBC de 2008 a 2009, junto a Molly Shannon. Blair ha hecho memorables apariciones como estrella invitada, incluyendo Friends, Another Life, Heathers, Portlandia y Web Therapy.

En el escenario, Blair protagonizó la producción de estreno mundial de Gruesome Playground Injuries de Rajiv Joseph en The Alley Theater y fue nominada a un Premio Grammy por "Mejor Grabación de Palabra Hablada" por su lectura de The Diary of Anne Frank.