O longa-metragem de estreia de Cailee Spaeny seria a tardia sequência de Círculo de Fogo, a sequência da querida produção de ação e ficção científica de Guillermo del Toro. Círculo de Fogo: A Revolta (Pacific Rim: Uprising) não alcançou as mesmas alturas que sua aclamada predecessora, mas deu a Spaeny seu primeiro papel importante ao lado de outras duas jovens promessas: John Boyega e Scott Eastwood.
Lançado no mesmo ano, pode-se argumentar que Maus Momentos no Hotel Royale (Bad Times at the El Royale) é o filme que, na verdade, colocou Spaeny no mapa, mesmo que seu papel não tenha sido protagonista. Dirigido por Drew Goddard (do clássico cult O Segredo da Cabana), trata-se de um thriller coral em que sete estranhos, cada um com segredos perigosos, convergem em um hotel durante os anos 60, com terríveis consequências. Spaeny dividiu créditos aqui com atores do nível de Jeff Bridges, Cynthia Erivo, Xavier Dolan, Nick Offerman, Dakota Johnson e Chris Hemsworth.
O primeiro papel principal de Cailee Spaeny propriamente dito veio com Jovens Bruxas: Nova Irmandade (The Craft: Legacy), sequência independente do clássico cult dos anos 90, Jovens Bruxas. Ninguém realmente pediu por ela, e infelizmente foi um fracasso de bilheteria, mas deu à atriz sua primeira oportunidade de brilhar em um papel principal.
Embora tecnicamente tenha sido filmado após Guerra Civil (filme no qual ela contracenou com outra colaboradora estrela de Sofia Coppola, Kirsten Dunst), Priscilla é o filme que não apenas consagrou Cailee Spaeny como uma atriz séria e capaz, mas também como uma das melhores de sua geração. Carregada de nuances, sua interpretação de Priscilla Presley, ao longo de toda sua relação com Elvis (Jacob Elordi), lhe rendeu a prestigiosa Copa Volpi do Festival de Veneza, prêmio que já foi recebido por atrizes do calibre de Isabelle Huppert, Katharine Hepburn, Shirley MacLaine, Tilda Swinton, Cate Blanchett e Penélope Cruz, entre outras.
Embora Cailee Spaeny se encontre novamente em um elenco coral (junto a Kirsten Dunst, o brasileiro Wagner Moura, Stephen McKinley Henderson, Nick Offerman, Jesse Plemons e Sonoya Mizuno), ela acaba sendo, na verdade, a substituta do público e a protagonista de Guerra Civil, de Alex Garland. Ela interpreta uma jovem fotógrafa que, em uma América distópica e mergulhada em guerra, se junta a uma equipe de jornalistas a caminho de conseguir uma entrevista com o presidente.